Projekte

Im breit aufgestellten Forschungsprogramm der Klinik wird auf verschiedenste Weise versucht, die Pathophysiologie von Frühgeborenen-Erkrankungen besser zu verstehen und innovative Protektionsansätze zu konzipieren. Dabei gehen die einzelnen Arbeitsgruppen sehr unterschiedliche Wege, das Methodenspektrum reicht von Experimenten mit kultiviertenZellen und neugeborenen Tieren über bettseitige Echokardiographiemessungen der experimentellen und klinischen Atemfunktionsdiagnostik und Bestimmung kreislaufwirksamer Peptide bis hin zur Erforschung unserer eigenen inneren Einstellungen im Wandel der Zeit.

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Forschungsprojekte an der Klinik für Neonatologie

Multizentrische Studie zur Behandlung der Frühgeborenen-Retinopathie mit oralem Propranolol (ROPROP), Projektleitung: Christoph Bührer

Von einer proliferativen Netzhauterkrankung („Retinopathy of prematurity“, ROP) sind rund 50% aller sehr unreifen Frühgeborenen betroffen. Ohne Intervention kann sie zu einer partiellen oder totalen Netzhautablösung und damit Erblindung führen. Propranolol, ein seit über 60 Jahren für eine Reihe unterschiedlicher Indikationen (arterielle Hypertonie, Herzinsuffizienz, hypertrophe Kardiomyopathie, Hyperthyreose, Prophylaxe von Herzrhythmusstörungen und Migräneattacken) eingesetzter ß-Blocker hat sich in randomisierten Studien als wirksame Therapie infantiler Hämangiome gezeigt. Infantile Hämangiome und ROP weisen eine Reihe klinischer Gemeinsamkeiten auf, und mehrere Pilotstudien deuten darauf hin, dass Propranolol auch der Progression einer beginnenden ROP entgegenwirken könnte. Die internationale Multicenter-Studie ROPROP untersucht placebokontrolliert, ob bei Frühgeborenen unter 1250 g Geburtsgewicht mit einem Gestationsalter von weniger als 28 Wochen und beginnender ROP (Stadium 1 oder 2 in mindestens einem Auge) die Gabe von Propranolol-Hydrochlorid (1,6 mg/kg/d) über maximal 10 Wochen das Fortschreiten der Erkrankung bis Stadium 3 verhindern kann. Die ROPROP-Studie (Clinical Trials Registriernummer: NCT03083431, EudraCT-Nummer: 2017‐002124‐24) ist ein Gemeinschaftsprojekt im Rahmen der E-Rare-3-Ausschreibung für neue Indikationen bereits bekannter Medikamente bei seltenen Erkrankungen („Repurposing“).

Mitarbeiter: Slavica Dimitrovska, Matthias Fröhlich, Thomas Schmitz, Susanne Weber

Kooperationspartner: Prof. Dirk Bassler, Dr. Christoph Rüegger (Universitätsspital Zürich), Prof. Ömer Erdeve (Universitätskinderklinik Ankara), Prof. Benjamin Bar-Oz (Hadassah/Hebräische Universität Jerusalem)

Drittmittelförderung:
Schweizerischer Nationalfonds (SNF),
Türkischer Wissenschafts- und Technologieforschungsrat (TÜBITAK)
Israelisches Gesundheitsministerium (MOH)
Bundesministerium für Bildung und Forschung (BMFT)

Plasma-Biomarker zur Vorhersage einer bronchopulmonalen Dysplasie und echokardiographische Parameter zur Einschätzung der kardialen Belastung bei frühgeborenen Kindern, Projektleitung: Dr. Christoph Czernik

Risiken und Folgen einer BPD sind ein erhöhtes Sterblichkeitsrisiko, entwicklungsneurologische Defizite, Gedeihstörungen und anhaltende pulmonale Probleme. Wenn sich eine BPD entwickelt hat, sind die therapeutischen Möglichkeiten begrenzt und eher symptomatisch als kurativ. Der Fokus liegt daher darauf, die Entwicklung einer BPD frühzeitig günstig zu beeinflussen. Aktuell gibt es keinen Blut- oder Lungenfunktionstest, der es frühzeitig nach Geburt erlaubt, diese Hochrisikopatienten zu identifizieren, um sie so zeitnah einer gezielten Therapie zuzuführen. Das Ziel der Studie ist es, in einer prospektiven Studie zu testen, ob die Biomarker CTproET-1, Neuregulin-1 und MR-proANP und NT-proBNP frühzeitig die Entwicklung einer BPD anzeigen können. Zum anderen wird durch die Messung von neuen echokardiographischen Parametern (TAPSE und RIMP) untersucht, ob sich frühzeitig eine Rechtsherzbelastung identifizieren lässt und ob eine Korrelation zu den Biomarkern festzustellen ist.

Mitarbeit: Payman Barikbin, Vinzenz Boos, Ann-Katrin Minke
Kooperation: Roland Neumann, Universitäts-Kinderspital beider Basel (UKBB), Basel, Schweiz

Neonatale Hämatopoiese, Projektleitung: Prof. Dr. Christof Dame

Circa 50% der extrem untergewichtigen Frühgeborenen sind von einer Thrombozytopenie betroffen. Unklar ist allerdings, ab welchem Thrombozytenwert Spenderthrombozyten transfundiert werden sollten, um Blutungen zu vermeiden. Im Vergleich zu deutschsprachigen Neonatologen transfundieren US-amerikanische Ärzte fast doppelt so häufig. Die Immature Platelet Fraction (IPF) stellt einen Parameter dar, der zur Differentialdiagnose und Therapieentscheidung auf der Intensivstation herangezogen werden kann. Daher untersuchen wir die IPF bei Very Low Birth Weight Infants und bei Neugeborenen mit Allo-Immunthrombozytopenie.

Mitarbeit: Malte Cremer

Kooperation:
Prof. Dr. rer. nat. H. Schulze, Experimentelle Biomedizin
Experimentelle Hämostaseologie, Universität Würzburg
PD Dr. med. Dipl. biochem. A. Weimann, Labor Berlin GmbH
Dr. Matthias Ballmaier, Klinik für Pädiatrische Hämatologie und Onkologie
Medizinische Hochschule Hannover
Prof. Dr. Martha Sola-Visner, Boston Childrens‘ Hospital, Harvard Medical School, Boston/MA, USA

Protektionsmöglichkeiten des unreifen Gehirns gegenüber O2-bedingten Schädigungen, Projektleitung: Dr. Stefanie Endesfelder

Unsere Arbeitsgruppe beschäftigt sich mit Schutz- und Schädigungsmechanismen im sich entwickelnden Gehirn während der Phase des schnellsten Wachstums („brain growth spurt“) und in der unreifen Lunge. Während dieser Wachstums- und Reifungsphase von Gehirn und Lunge sind deren Schutzmechanismen noch unterentwickelt, die Organe sind während dieser Phase besonders vulnerabel gegenüber unterschiedlichen Noxen. Neben der Sauerstofftoxizität, resultierend aus den unphysiologisch hohen Sauerstoffkonzentrationen, denen Frühgeborene aufgrund der Geburt und notwendiger Sauerstoffsupplementierung ausgesetzt sind, sind medikamentöse Insulte, wie Anästhetika oder antikonvulsive Medikamente, als ebenso kausal anzusehen. Die Unreife bedingt dabei ein Ungleichgewicht physiologischer Prozesse, wie des respiratorischen Systems und des anti-oxidativen Abwehrsysteme. In dieser redox-instabilen Situation können zahlreiche medizinisch notwendige medikamentöse oder therapeutische Insulte modulierend wirken und sind mit Nebenwirkungen für die Kurz- und Langzeitentwicklung behaftet. Oxidativer Stress spielt bei der Pathogenese vieler Erkrankungen der Frühgeborenen eine entscheidende Rolle, wobei die kausalen Pathologien bisher unvollständig verstanden sind. Neben der Klärung der pathologischen Prozesse ist die Identifizierung möglicher therapeutischer Strategien Ziel der neonatologischen Forschung.

Mitarbeit: Evelyn Strauß, Ruth Herrmann, Robert Puls, Julia Heise, Charlotte Gustorff, Thomas Schmitz, Till Scheuer, Christoph Bührer

Protection of immature brain and immature lung against oxygen-induced damage

Project management: Dr. Stefanie Endesfelder

Our study group specializes in protection and damage mechanisms in the developing brain and in the immature lung. During this phase of growth and maturation of the brain and lungs, their protective mechanisms are still underdeveloped, during which the organs are particularly vulnerable to different noxes. In addition to high oxygen partial pressures, these include anticonvulsive drugs and inflammatory mediators.
An increased oxygen concentration for 24-48 h is sufficient to induce a massive infiltration and morphological signs of damage in the lung, whereas predominantly apoptotic cell death is observed in the neonatal brain. Furthermore, the oxygen toxicity leads to a reduction in the postnatal differentiation and proliferative capacity of mature and mature neurons in the dentate gyrus as well as to a delayed expression of relevant neuronal transcription and plasticity factors. The generated data on molecular mechanisms will help us to identify drugs and active compounds as candidates for protection. For this purpose, we will test drugs that are already being used for other clinical indications in newborns and describe their protective effects.

Collaboration: Evelyn Strauss, Ruth Herrmann, Hanan Makki,Cornelia Schiller, Thomas Schmitz, Till Scheuer, Christoph Bührer

Lungenfunktionsmessungen bei spontanatmenden und beatmeten Neugeborenen, Projektleitung: PD Dr. Hendrik Fischer

Computergestützte Analysen von Atemgeräuschen wurden im klinischen Kontext ausgewertet und mit den Ergebnissen der Atemfunktionsdiagnostik verglichen. Für die computergestützte Erkennung von Wheezing (Giemen), einem pfeifenden Atemgeräusch, das auf eine Verengung der Luftwege hindeutet, wurden Studien zur Optimierung der Sensorpositionierung bei Säuglingen durchgeführt.
Des Weiteren erfolgten Studien zur Erwärmung und Befeuchtung des Atemgases unter nichtinvasiver Atemunterstützung. In hygrothermischen Modelluntersuchungen wurde dazu der Einfluss von Continuous Positive Airway Pressure (CPAP), High-Flow Nasal Cannula (HFNC) und nasaler Hochfrequenz-Oszillationsbeatmung (nHFO) auf die oropharyngeale Atemgaskonditionierung untersucht.
Die o.g. Studien wurden in 2018 mit den Publikationspromotionen der beteiligten Doktoranden erfolgreich abgeschlossen.

Mitarbeit: Christoph Czernik, Silke Wilitzki, Julia Hartung, Hannes Sallmon, Lia Puder, Tim Ullrich

Kooperationen: Prof. Simon Godfrey (Institute of Pulmonology, Hadassah University, Jerusalem, Israel); Dr. Jakob Usemann (Universitätsspital Basel, Schweiz)

Palliativversorgung bei Neugeborenen, Projektleitung: Dr. Lars Garten

Jährlich versterben in Deutschland ca. 4000 Kinder und Jugendliche bis zum 18. Lebensjahr. Ungefähr 60% dieser Todesfälle ereignen sich im 1. Lebensjahr, davon zwei Drittel innerhalb der ersten 4 Lebenswochen. Somit stellen Neugeborene mit einem Anteil von fast 40% die größte Gruppe innerhalb aller Todesfälle im Kindes- und Jugendalter dar. Im Rahmen verschiedener Projekte werden aktuell folgende Themen untersucht: (1) Prävalenz, Diagnoseverteilung und klinischer Verlauf von Neugeborenen mit lebenslimitierenden und –bedrohlichen Erkrankungen, (2) Belastungen für das Team im Rahmen einer Palliativversorgung auf pädiatrischen und neonatologischen Intensivstationen, (3) Sterben und Überlebensqualität bei Frühgeborenen an der Grenze derLebensfähigkeit und (4) Besondere Aspekte postnataler Palliativversorgung im Kreißsaal.

Mitarbeit: Andrea Danke, Susanna Glöckner, Lena Nazary, Sjourkje Ohlig

Kooperation: Dr. med. Tobias Reindl (SAPPV-Team KinderPACT Berlin, Klinik für Pädiatrie mit Schwerpunkt Onkologie/ Hämatologie der Charité)

Drittmittelförderung: Buchwald-Stiftung

Modulation von VEGF und dessen Rezeptoren während des Ductusverschlusses, Projektleitung: PD Dr. med. Petra Koehne

Der stärkste Kontraktionsstimulus für den Ductus arteriosus (DA) ist der postnatale Anstieg der Sauerstoffkonzentration. An die Phase des funktionellen Ductusverschlusses schließt sich der Gefäßumbau an, der im definitiven Verschluss des DA durch Ligamentation endet. In dieser Phase führt die lokale Hypoxie zur Ausschüttung von Wachstumsfaktoren wie VEGF (vascular endothelial growth factor). Bei sehr unreifen Frühgeborenen können beide Phasen des Ductusverschlusses gestört sein. Etwa ein Viertel dieser Kinder sind von einem persistierenden Ductus arteriosus (PDA) betroffen, der sich nach medikamentöser Intervention mit den COX-Inhibitoren Ibuprofen oder Indomethacin nur bei ca. 60% erfolgreich verschließt. An einem vergleichenden Endothelzellkulturmodell embryonaler Ratten aus dem DA, der Aorta und der LPA wird die Wirkung von Ibuprofen und Indomethacin auf die Expression von VEGF und dessen Rezeptoren in Hypoxie, Hyperoxie, sowie mit begleitender Entzündungsstimulation untersucht. Die Ergebnisse zeigen unter anderem, dass Ibuprofen im Gegensatz zu Indomethacin die VEGF-Expression am DA steigert. Des Weiteren sind die Regulation des VEGF durch den hypoxieinduzierbaren Faktor (HIF) und das Zusammenspiel mit dem Prostaglandinstoffwechsel Gegenstand der Untersuchungen. Folgende Methoden finden hierbei Anwendung: TaqMan-PCR, ELISA, Western blot, Immunhistochemie. Ziel des Projektes ist ein besseres Verständnis der molekularbiologischen Prozesse des Ductusverschlusses bei Frühgeborenen.

Mitarbeiter: Sandra Akanbi, Payman Barikbin, Hannes Sallmon(DHZB), Sven Weber (DHZB)

Kooperation: Alexander Gratopp, Klinik für Allgemeine Pädiatrie

Untersuchung von COX-, VEGF- und P450-Polymorphismen bei sehr unreifen Frühgeborenen mit und ohne persistierenden Ductus arteriosus, Projektleitung: PD Dr. Petra Koehne

Postnatal kommt es im Rahmen der Kreislauf-Umstellung bei sehr unreifen Frühgeborenen < 1500g (VLBW) häufig zum verzögerten Verschluss des Ductus arteriosus, so dass bei etwa 30% dieser Kinder ein interventioneller Ductusverschluss erforderlich wird. Zunächst wird ein medikamentöser Verschluss mit Hilfe der nicht-selektiven COX-Hemmer Indomethacin und Ibuprofen (Metabolisierung in der Leber über das P450-Enzymsystem) angestrebt. Bei Therapieversagen und fehlgeschlagener Entwöhnung von der künstlichen Beatmung wird häufig eine chirurgische Ductusligatur erforderlich.

Unter der Annahme, dass eine Prädisposition für einen persistierenden Ductus bzw. ein fehlendes Ansprechen auf die pharmakologische Ductusintervention beispielsweise durch eine schnellere Metabolisierung von Ibuprofen und Indomethacin in Zusammenhang mit genetischen Veränderungen steht, werden in dieser Studie Polymorphismen der COX-2 (765G>C), VEGF- (405G>C) und P450-Gene (CYP2C8*3) durch DNA-Extraktion aus bereits vorliegenden Filterpapierkarten untersucht. Die gewonnenen Erkenntnisse könnten zu einem besseren Verständnis darüber führen, weshalb ca. 30-40% der Frühgeborenen mit persistierendem Ductus arteriosus (PDA) nicht auf eine medikamentöse Therapie ansprechen und somit zukünftig zu einer Verbesserung des klinischen Therapieschemas beitragen.

Mitarbeit: Stefanie Endesfelder, Christina Bode, Hannes Sallmon (DHZB)

Langzeit-Follow-up von Kindern diabetischer Mütter, Projektleitung: PD Dr. Petra Koehne & Dr. Jens Stupin

Früh- und reifgeborene Kinder diabetischer Mütter, die an der Studie „Hormone in Kolostrum und reifer Muttermilch von Müttern mit und ohne Gestationsdiabetes“ teilgenommen hatten, werden im Alter von 5-7 Jahren nachuntersucht. Es werden Daten zum Auftre¬ten von Adipositas, Übergewicht, Stoffwechselerkrankungen, Hypertonie, Infektionskrankheiten und Entwicklungsverzögerungen sowie Wachstumsdaten in den letzten Jahren erfasst. Wesentliche Parameter des Kohlenhydrat- und Fettstoffwechsels und des Hormonhaushaltes werden im Blut gemessen. Aktuelle Daten der Körpermaße, der Hautfaltendicke, des Blutdruckes werden gemessen. Ein Entwicklungstest (BUEGA II bzw. BUEVA) wird bei allen Kindern durchgeführt. In der Literatur gibt es Anhaltspunkte, dass eine normoglykäme Stoffwechsellage, ein normales Geburtsgewicht und eine lange Stilldauer einen protektiven Einfluss auf die Verhinderung einer metabolischen Programmierung haben könnten. Die Studie befindet sich in der Endphase der Nachuntersuchungen.

Kooperation: Abteilung für Experimentelle Geburtsmedizin, Charité (Prof. Plagemann)
Dr. H. Harder
PD Dr. Andrea Loui

Oxytocinmessung bei Frühgeborenen und ihren Eltern, Projektleitung: Dr. Ariane Kusztrich

Auf der Neugeborenen-Intensivstation ist die Etablierung einer sicheren Mutter-Kind-Bindung von kleinen Frühgeborenen und ihren Eltern häufig erschwert. Das vom Hypophysen-Hinterlappen ausgeschüttete Hormon Oxytocin spielt hierbei eine wichtige Rolle. Es wird die Oxytocin-Konzentration im Urin der kleinen Frühgeborenen und ihren Eltern vor und nach Maßnahmen, die der Unterstützung der Mutter-Kind-Bindung dienen (z.B. Känguruhing, Stillen, Musiktherapie) gemessen. Ziel der Studie ist es, die Bindung und Oxytocin-Freisetzung der betroffenen Eltern-Kind-Paare besser unterstützen zu können und somit auch in der Neonatologie eine Umgebung anzubieten, in der sich eine liebevolle Mutter-Kind-Bindung entwickeln kann.

Mitarbeit: Prof.Dr. Christoph Bührer

Kooperation: Prof. Dr. Claudia Buß, Prof. Dr. Sonja Entringer Dipl.-Bioing. Heiko Klawitter,Institut f. Medizinische Psychologie, Charité Universitätsmedizin Berlin

Beeinträchtigte Entwicklung von GABAergen Interneuronen als Risikofaktor für soziale und kognitive Störungen in einem Modell für Hirnschädigungen bei Frühgeborenen, Projektleitung: PD Dr. Thomas Schmitz

1-2% aller Kinder werden sehr oder extreme frühgeboren bzw. haben bei der Geburt ein Geburtsgewicht von unter 1500g. Häufiger leiden diese Kinder als Folgen der Frühgeburt unter Defiziten in der kognitiven und motorischen Entwicklung. Dabei kommt es auch zu einer beeinträchtigten Entwicklung der GABAergen Interneurone, welche mit verschiedenen psychiatrischen Erkrankungen in Verbindung gebracht werden kann. In einem Hyperoxie-Mausmodell konnten wir eine verminderte Anzahl des dominanten Subtyps der GABAergen Interneurone im Kortex feststellen sowie in Verhaltenstests eine gestörte soziale Interaktion und eine verminderte Gedächtnisleistung beobachten. Es ist daher anzunehmen, dass eine erhöhte Sauerstoffexposition Einfluss auf die Entwicklung von GABAergen Interneuronen hat und damit ein Risikofaktor für die Entstehung psychiatrischen Problemen wie z.B. ADHS oder eine Autismus-Spektrum-Störung darstellt. Diese Ergebnisse verdeutlichen, dass GABAerge Interneurone für neuroprotektive Maßnahmen bei Frühgeborenen relevant sind. Die genauen molekularen Mechanismen der interneuronalen Fehlentwicklung werden in künftigen Experimenten weiter analysiert.

Mitarbeiter: Till Scheuer, Elena auf dem Brinke, Stefanie Endesfelder, Vivien Friedrich, Andreas Pietrucha, Christoph Bührer, Ruth Herrmann, Evelyn Strauß

Kooperationen: Max-Delbrück Centrum Berlin Buch, Zelluläre Neurowissenschaften, Prof. Helmut Kettenmann

Schädigung der Interaktion von Purkinjezellen und Oligodendroglia im postnatalen Gehirn durch Sauerstoff, Projektleitung: PD Dr. Thomas Schmitz

Frühgeburtlichkeit ist bis heute eines der größten Probleme der Pädiatrie. Die Langzeitfolgen nach Frühgeburtlichkeit können alle Entwicklungsbereiche betreffen, wobei das Risiko für Folgeschäden mit der Unreife des Frühgeborenen steigt. Vor allem neurologische Folgeschäden und kognitive Defizite beeinträchtigen das Leben der betroffenen Kinder nachhaltig. Als ursächlich wird eine Schädigung des Groß- und Kleinhirns gesehen. Das Kleinhirn zeigt im letzten Trimenon der Schwangerschaft ein exponentielles Wachstum und ist möglichen schädigenden Einflüssen in dieser vulnerablen Phase besonders ausgesetzt. Oligodendroglia nehmen eine zentrale Rolle in der physiologischen Entwicklung des Gehirns ein. Wir konnten zeigen, dass im Kleinhirn neben einer direkten Schädigung der Oligodendroglia auch die Interaktion mit anderen Zelltypen im neonatalen Kleinhirn nach Hyperoxie verändert ist. Die Entwicklung der oligodendrogliären Vorläuferzellen wird durch die Purkinje-Zellen reguliert. Ziel unseres aktuellen Projektes ist die Erforschung der Interaktion von Purkinje-Zellen auf die oligodendrogliäre Entwicklung, des Einflusses von Hyperoxie auf die Purkinje-Zellen sowie der Auswirkungen von GABA/GABA-Antagonisten auf die Entwicklung von Oligodendroglia und des Myelins im Kleinhirn.

Mitarbeiter: Vivien Friedrich (geb. Brockmöller), Till Scheuer, Stefanie Endesfelder, Christoph Bührer, Ruth Herrmann

Drittmittelförderung: BIH (Junior Clinical Scientist Fellowship für Vivien Friedrich seit 1/2018), Lydia Rabinowitsch-Förderung (ab 12/2018)

Störungen der dendritischen Entwicklung kortikaler Neurone im Mausmodell der Hirnschädigung von Frühgeborenen, Projektleitung: Dr. Yuliya Sharkovska

Bislang existiert keine etablierte pharmakologische Therapie zur Prävention von Entwicklungsstörungen bei Frühgeborenen. In einigen experimentellen Studien wurde eine neuroprotektive Wirkung Erythropoetin (EPO) auf das unreife Gehirn beschrieben. In diesem Projekt wird mit Hilfe eines Mausmodells erstmals die Auswirkung von erhöhter O2 Konzentration im unreifen Gehirn auf die Entwicklung von Motoneuronen im Kortex untersucht. Speziell wird dabei dendritisches Wachstum kortikaler Pyramidenzellen analysiert und eine protektive durch Behandlung mit rekombinantem EPO (rEPO) getestet. Bisherige Ergebnisse zeigen im motorischen Kortex eine deutliche Reduktion der dendritischen Verzweigung der Basaldendriten der Pyramidenzellen in den oberflächlichen wie auch in den tieferen Kortexschichten. Eine ähnliche Verzweigungsreduktion ist auch in den Basaldendriten der Pyramidenzellen des sensorischen Kortex zu sehen. Die mit rEPO behandelten Tiere zeigten im motorischen und sensorischen Kortex selektiv eine Normalisierung der dendritischen Verzweigung der Basaldendriten. Die postnatale Schädigung in dem Tiermodell führt demnach zu einer signifikanten Hemmung des dendritischen Wachstums der Pyramidenzellen im sensomotorischen Kortex. Unsere bisherigen präklinischen Ergebnisse zur Behandlung mit rEPO bestärken zudem den potentiellen Stellenwert von rEPO zur Neuroprotektion von Frühgeborenen.

Projektleitung: Yuliya Sharkovska

Mitarbeiter: Thomas Schmitz, Güven Kutlu, Till Scheuer, Stefanie Endesfelder, Christoph Bührer

Kooperationen: Prof. Victor Tarabykin, Institut für Zell- und Neurobiologie, CCM, Charité, Prof. Imre Vida, Institut für Integrative Neuroanatomie, CCM, Charité

Drittmittelförderung: BIH (Clinical Scientist Fellowship für Yuliya Sharkovska seit 1/2017), Förderverein für frühgeborene Kinder an der Charité e.V.

Mangel an astrozytärem Wachstumshormon nach Hyperoxie beeinflusst die Myelinisierung des Kleinhirns im Rattenmodell, Projektleitung: PD Dr. Thomas Schmitz

Frühgeborene mit einem Geburtsgewicht unter 1500g leiden häufig an einer beeinträchtigten kognitiven und psychomotorischen Entwicklung. Neben Veränderungen des Großhirns sind dabei oft auch Fehlentwicklungen des Kleinhirns als Ursache zu verzeichnen. In unserer Studie untersuchen wir die Auswirkungen von hohen Sauerstoff-Konzentrationen auf die Entwicklung der weißen Substanz des Kleinhirns im Rattenmodell. Neugeborene Ratten im Alter von sechs Tagen (P6) wurden über 24h bis P7 mit 80 % Sauerstoff gehalten. In den vorläufigen Resultaten ist die Anzahl und die Reifung von oligodendrogliären Vorläuferzellen im Kleinhirn nach der Hyperoxie-Exposition vermindert. Die Produktion des mitogenen Wachstumsfaktors PDGFb ist erheblich vermindert, welcher als essentieller Faktor für die Proliferation und Entwicklung von oligodendrogliären Vorläuferzellen gilt. In Zellkulturversuchen mit Astrozytensuspensionen war die Abnahme von PDGFb durch Sauerstofftoxizität zu bestätigen. Es ist anzunehmen, dass Astrozyten des Kleinhirns auf hohe Sauerstoffkonzentrationen mit verminderter Produktion von PDGFb reagieren, was die mangelhafte Entwicklung der oligodendrogliären Vorläuferzellen verursachen oder begünstigen kann. In ersten Experimenten konnten wir mittels intranasaler Anwendung von PDGFb eine verbesserte Myelinisierung feststellen. Weitere Versuche werden folgen, um die Protektion der weißen Substanz des Kleinhirns genau zu charakterisieren.

Mitarbeiter: Stefanie Endesfelder, Christoph Bührer, Ruth Herrmann, Evelyn Strauß
Drittmittelförderung:     Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG SCHM3007/3-2)

Molekulare Mechanismen der Adaptation an intrauterine und perinatale Veränderungen des Sauerstoffpartialdrucks, Projektleitung: Dr. Lina Sciesielski, Prof. Dr. Christof Dame

Für die normale intrauterine Entwicklung ist eine adäquate Sauerstoffhomöostase essenziell. Die Anpassung an die plazentare Oxygenierung wird durch komplexe molekulare Mechanismen reguliert, die das Sauerstoffsensing und die Expression Sauerstoff-regulierter Gene steuern. Dieses System ist entwicklungsabhängig programmiert, um den Körper zum normalen Geburtszeitpunkt auf den raschen Anstieg des Sauerstoffpartialdrucks (pO2) mit Beginn der Lungenatmung vorzubereiten. Bei sehr unreifen Frühgeborenen kommt es jedoch durch die plötzliche, vorzeitige Hemmung der Expression Sauerstoff-abhängiger Gene wie Vascular Endothelial Growth Factor (VEGF) oder Erythropoietin (EPO) zu typischen Erkrankungen, die schwere entwicklungsneurologische Störungen mit lebenslanger Behinderung verursachen können. Für die Untersuchung der Pathophysiologie einer gestörten Sauerstoff­homöostase stellt EPO ein faszinierendes Modellsystem dar. Die EPO-Gentranskription wird über ein Sauerstoffsensingsystem moduliert, zu dem die Prolyl­hydroxylasen (PHDs) und der Hypoxie Induzierbare Faktor (HIF) gehören. Dabei unterliegt die HIF-abhängige EPO-Expression signifikanten Veränderungen in Bezug auf die Sauerstoffverfügbarkeit (höhere Produktionskapazität in Nieren) und Perfusion (Leber-Nieren-Switch). Das EPO-Modell benutzen wir, um die intrauterine und perinatale Adaptation des Sauerstoffsensingsystems unter Hypoxie und Hyperoxie als Ursache der Erkrankungen sehr unreifer Frühgeborener zu beleuchten.   

Mitarbeiter: Dr. Charlotte Jacobi

Kooperationspartner: Prof. Dr. R. Wenger (Institut für Physiologie, UZH Zürich), Dr. Karin Kirschner (Institut für Vegetative Physiologie, Charité)

Drittmittelförderung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (SC132/3-1)

Die Rolle von GATA4 während der Gonadenentwicklung, Projektleitung: Dr. Lina Sciesielski, Prof. Dr. Christof Dame

Ziel des Forschungsprojekts ist es, die Relevanz des Transkriptionsfaktors GATA4 für die normale und gestörte Entwicklung der weiblichen und männlichen Genitalorgane genauer zu charakterisieren. Aufgrund seiner zentralen Bedeutung bei der Determinierung des Geschlechts und bei der nachfolgenden Differenzierung der Keimdrüsen eignet sich der Transkriptionsfaktor GATA4 in besonderer Weise, Verknüpfungen in einem komplexen Netzwerk von Genen aufzudecken, welche die Genitalentwicklung von Mädchen und Jungen steuern. Die Krankheitsrelevanz kann beim Menschen mit Mutationen im GATA4-Genlocus (MIM #615542) nachvollzogen werden. In diesem Forschungsprojekt werden in explantierten Wildtyp-Gonaden der fetalen Maus ex-vivo mittels RNA-Interferenz die Auswirkungen eines Funktionsverlusts von GATA4 analysiert. Bislang wurde das Modellsystem anhand bekannter GATA4-Zielgene validiert. Diese a priori voreingenommene Sicht auf das genetische Netzwerk soll nun durch eine Analyse der Proben aus den intakten Gonadenanlagen überwunden werden, was eine weiterreichende Interpretation der Daten ermöglicht. Wir erwarten durch den Erkenntnisgewinn einen Vorteil für eine innovative molekulare Diagnostik transkriptioneller Netzwerke und neue Impulse für eine zielgerichtete Behandlung bei angeborenen Genitalfehlbildungen und Reproduktionsstörungen.

Kooperationspartner: Dr. K. Kirschner, Prof. Dr. H. Scholz (Institut für Vegetative Physiologie, Charité)
Drittmittelförderung: Förderverein für frühgeborene Kinder an der Charité e.V.

Etablierung eines raschen Screenings auf Hochrisikokeime bei Früh- und Neugeborenen auf der Intensivstation. Projektleitung: Dr. Lina Sciesielski, Prof. Dr. Christof Dame

Ziel des Projekts ist die Etablierung einer Polymerase-Kettenreaktion (PCR) basierten Screening-Methode zum Nachweis einer Besiedlung mit Serratia marcescens im Rachen- oder Rektalabstrich von Hochrisiko-Frühgeborenen und schwer kranken Neugeborenen, die auf der neonatologischen Intensiv- oder Überwachungsstation behandelt werden. Die hochgradig spezifische und sensitive PCR-Diagnostik soll innerhalb einer 8-Stunden Schicht den Besiedlungsstatus mit Problemkeimen klären. Durch Nutzung der real-time PCR-Technik kann sie in einem hohen Maß automatisiert und zügig durchgeführt werden. Die Methodik ist hinsichtlich der Entscheidungen zur Verbesserung der Patientensicherheit (Isolierung, Kohortierung, kalkulierte first-line Antibiotika-Therapie) der mikrobiologischen Standarddiagnostik (Anzüchtung auf (Selektions-) Agarplatten; Dauer mind. 48 h) zeitlich signifikant überlegen. Mit dem PCR-basierten mikrobiologischen Screening werden die vom Robert-Koch-Institut (RKI) geforderten Maßnahmen für eine effektive Infektionsprävention bei Früh- und Neugeborenen maßgeblich verbessert und zudem die sich aus dem Infektionsschutzgesetz (IfSG) ergebenden Anforderungen rascher umgesetzt. Die verringerte Häufigkeit nosokomialer Infektionen wird sich auch auf die entwicklungs-neurologische Prognose der Früh- und Neugeborenen positiv auswirken.

Mitarbeiter: Nicole Dinse
Kooperationspartner: Prof. Dr. P. Gastmeier und PD Dr. A. Kola (Institut für Hygiene und Umweltmedizin, Charité)

Drittmittelförderung: Stiftung Charité

Konzentrationen von Entzündungsproteinen in Thrombozyten, die nach Apherese- versus Pool-Präparation in Satellitenbeuteln für die Transfusion an Früh- und Reifgeborene gelagert werden, Projektleitung: Dr. Lina Sciesielski, Prof. Dr. Christof Dame

Schwere Thrombozytopenien (Thrombozytenzahl <50/nl) werden bei kranken Früh- und Reifgeborenen häufig diagnostiziert. Sie sind mit einer erhöhten Mortalität und Morbidität assoziiert. Bei Blutungen oder erhöhtem Blutungsrisiko werden Früh- und Reifgeborene mit Thrombozyten transfundiert, die von Erwachsenen gespendet werden. Die Transfusion der Thrombozyten ist allerdings mit einem erhöhten Risiko für Komplikationen assoziiert. Dazu zählen die Transfusion-assoziierte nekrotisierende Enterocolitis, die akute Lungenblutung, Thrombosen und Sepsis. Laborchemische Untersuchungen wiesen in Thrombozyten von Erwachsenen deutlich höhere Konzentrationen inflammatorischer Proteine nach als in Thrombozyten aus dem Nabelschnurblut von Neugeborenen. Derzeit ist unklar, ob sich die Konzentrationen dieser Proteine (u.a. DKK1, RANTES, und TSP1) in Thrombozyten-Konzentraten (TK) von Einzelspendern (Apherese-Präparat) gegenüber TK von mehreren Blutspendern (Pool-Präparat) unterscheiden. Ferner ist unbekannt, ob bzw. inwiefern sich die Konzentration der inflammatorischen Mediatoren im Verlauf der Lagerung von Satellitenbeuteln der TK verändert. Ziel des Forschungsprojekts ist es, den Einfluss von Lagerungsdauer und -temperatur (4 °C vs. 21 °C) von Apherese- gegenüber Pool-TK auf die Konzentration inflammatorischer Mediatoren zu untersuchen. Parallel soll in den Proben die Funktion der Thrombozyten analysiert werden. Anhand der Ergebnisse dieser Studie sollen Strategien zur Vermeidung Transfusions-assoziierter Erkrankungen beim Früh- und Neugeborenen entwickelt werden.

Mitarbeiter: Miriam Waubert de Puiseau

Kooperationspartner: Prof. Dr. Axel Pruß und PD Dr. Oliver Meier (Institut für Transfusionsmedizin, Charité), Prof. Dr. Rudolf Tauber (Institut für Laboratoriumsmedizin, Charité), Prof. Dr. Martha C. Sola-Visner (Division of Neonatology, Harvard Medical School, Boston)

Drittmittelförderung: Förderverein für frühgeborene Kinder an der Charité e.V.

Der Entwicklung von Tagesrhythmen auf der Spur, Projektleitung: Dr. Lina Sciesielski, Prof. Dr. Christof Dame

Bei sehr unreifen Frühgeborenen sind die Funktion der zirkadianen Uhr sowie deren Relevanz für eine normale Entwicklung weitgehend ungeklärt. (Tier-)experimentelle Untersuchungen belegen eine bidirektionale Interaktion zwischen Hypoxie-induzierten Signalwegen (via HIF) und der zirkadianen Uhr (via BMAL1). Eigene Untersuchungen zeigen die zirkadiane Rhythmik der Erythropoietin (Epo) mRNA Expression in der adulten Niere (Bozek K, PLoS ONE 2009). Bislang gibt es jedoch keinen Hinweis auf eine zirkadiane Rhythmik der Epo mRNA Expression in der Leber, die beim Menschen bis zu einem Gestationsalter von mind. 30 Wochen die primäre Epo-Synthesestätte ist. Diese Beobachtungen begründen, warum die Aufschlüsselung der zirkadianen Epo-Regulation erheblich zum Verständnis der Entwicklung der zirkadianen Uhr beitragen könnte. Mit Hilfe von transgenen Mausmutanten und in vitro Modellen (einschl. RNAseq) entschlüsseln wir am Beispiel des Epo, dessen Synthesestätte während der Entwicklung von der fetalen Leber zur reifen Niere wechselt, molekulare Mechanismen der sich entwickelnden Tagesrhythmen.

Leitung: Christof Dame, Lina Sciesielski

Mitarbeiter: Nicole Dinse, Charlotte Jacobi, Gina Klee, Georgia Lattanzi

Kooperationspartner: Prof. Dr. Achim Kramer, Dr. Thomas Wallach (Institut für Immunologie, Schwerpunkt Chronobiologie, Charité), Prof. Dr. Joachim Fandrey, Institut für Physiologie, Universitätsklinikum Essen)

Drittmittelförderung: In Beantragung