Projekte

Mit einer Inzidenz von 0,5-1% stellt die intrauterine CMV-Infektion weltweit die häufigste konnatale Infektion dar. Die häufigsten Symptome bei Neugeborenen sind eine Mikrozephalie, Hepatitis, Thrombozytopenie, Choreoretinitis oder  bilaterale Hörstörungen, selten kommt es zu einer schweren Sepsis oder zum Tod. Unter den bei Geburt zu 90% asymptomatischen Kindern entwickeln ca. 14% innerhalb der ersten zwei Lebensjahre eine sensorineurale Innenohrschwerhörigkeit und mit 10-20% ist die konnatale CMV-Infektion die häufigste nicht genetische bedingte Ursache für eine Hörstörung im Kindesalter.
Viele Schwangere wissen jedoch nicht, dass sie von einer CMV-Infektion betroffen sind und diese auf ihr Kind übertragen können, da es kein universelles Screening in der Schwangerschaft oder nach der Geburt eines Kindes gibt. Die Empfehlungen zur Behandlung einer cCMV-Infektion sind bisher uneinheitlich und weisen bisher nur darauf hin, dass bei symptomatischen Neugeborenen des Hörvermögens durch eine frühzeitige Therapie mit Valganciclovir verbessert werden kann.

Ziel des europäischen Registers (CCMVNET) ist eine systematische Erfassung der klinischen Charakteristika, Laborparameter und Befunde zerebraler Bildgebung von Kindern mit konnataler CMV-Infektion, um Risikofaktoren für schwere Hörstörungen oder neurologische Entwicklungsverzögerungen zu identifizieren und Wirkung sowie Nebenwirkungen der Therapie mit Valganciclovir zu untersuchen.

Die an der Charité betreuten Kinder profitieren von einem standardisierten interdisziplinären follow-up, welches sich am individuellen Krankheitsverlauf orientiert. Somit sollen mögliche Beeinträchtigungen durch die angeborene CMV-Infektion rechtzeitig erfasst und behandelt werden.

Projektleitung an der Charité: Dr. Anne Sophie Schaper, Klinik für Neonatologie
Studienleitung: Prof. Dr. Daniel Blázquez Gamero, Hospital Universitario 12 de Octubre, Madrid, Spanien

Kooperationspartner innerhalb der Charité:

Prof. Dr. med. Renate Krüger und Dr. med Cornelia Feiterna-Sperling,  HIV Tagesklinik, TB-Ambulanz und Immundefektambulanz, Klinik für Pädiatrie m.S. Pneumologie, Immunologie und Intensivmedizin

Dr. med. Jan-Peter Siedentopf, Klinik für Geburtsmedizin, Leiter der Ambulanz für Suchterkrankungen und Infektionen in der Schwangerschaft

Dr. med. Anke Hirschfelder, Klinik für Audiologie und Phoniatrie

Weblink: www.ccmvnet.org

Durch das 2019 aufgetretene Coronavirus SARS‐CoV‐2 sind bis dato 122 Millionen Menschen infiziert und über 2,5 Millionen Menschen an der assoziierten COVID‐19 Erkrankung verstorben. Die Inzidenz bei Neugeborenen und Säuglingen ist niedriger als im Bevölkerungsdurchschnitt, bei einer Infektion zeigten sich jedoch auch schwere Verläufe mit der Notwendigkeit einer Intensivbehandlung. Es besteht die dringende Notwendigkeit, die protektiven Mechanismen gegen eine Infektion mit SARSCoV2 bei Neugeborenen und Säuglingen zu identifizieren, um so diese besonders vulnerable Patientengruppe zu schützen. Neben dem Nestschutz, also diaplazentar übertragenen IgG Antikörpern, sind sekretorische Antikörper in der Muttermilch entscheidende Faktoren desImmunschutzes bei Neugeborenen. Ziel dieser Studie ist es deshalb, SARS‐CoV‐2 spezifische IgA und IgG Antikörper in der Muttermilch von Müttern mit durchgemachter SARS‐CoV‐2 Infektion zu untersuchen.Hierfür wird Müttern mit einer PCR bestätigten Infektion mit SARS‐CoV‐2 während der
Schwangerschaft oder bei Geburt ihres Kindes Serum‐ sowie Muttermilchproben zu verschiedenen Zeitpunkten entnommen. Spezifische IgA und IgG Antikörper werden mittels ELISA und Virusneutralisatiostests in Serum und Muttermilch bestimmt und so durch die mehrfache Abnahme nach stattgehabter Infektion auch die Dynamik der Serokonversion untersucht. Wenn gezeigt werden kann, dass spezifische IgA und IgG Antikörper gegen SARS‐CoV‐2 in der Muttermilch vorhanden sind, könnten diese Erkenntnisse weitreichende Folgen für die Behandlung und Prävention von COVID‐19 in Neugeborenen haben. Die eindeutige Stillempfehlung in der Corona-Pandemie könnte bestätigt werden. formuliert werden. Zudem könnten aus der Muttermilch gewonnene lösliche IgA als mögliche Therapeutika genutzt werden.

Projektleitung: Monika Berns
Mitarbeiter: Luisa Osang, Ariane Kusztrich
Institut für Virologie: Dr. Victor Corman, Dr. Leon Bergfeld
Klinik für Geburtsmedizin: Dr. Charlotte Engelbrecht

Unsere Forschungsgruppe ist Teil des „Neonatal Transfusion Network (NTN)“, eines internationalen
und interdisziplinären Forschungsnetzwerks, das sich um die Verbesserung der Transfusionsbehandlung in der Neonatologie bemüht. Sehr unreife Frühgeborene erhalten häufig Bluttransfusionen; die Zahl randomisierter klinischer Studien ist jedoch begrenzt, sodass Fragen zum optimalen Grenzwert für eine Transfusionsindikation sowie zur Transfusionsrate und supportiven Maßnahmen in dieser Altersgruppe offen bleiben. Als Grundstein für weitere Forschungsprojekte diente eine Umfrage („STEP‐Survey“) zur aktuellen Transfusionspraxis in Europa, an der wir und insgesamt 343 neonatologische Intensivstationen aus 18 Ländern teilgenommen haben (Scrivens A, Reibel NJ, … Dame C, … et al. Survey of transfusion practices in preterm infants in Europe. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed 2023 Jan 18). Seit September 2022 nehmen wir als Studienzentrum und nationale Koordinatoren an der „INSPIREStudie“ (International Neonatal tranSfusion PoInt pREvalence Study) teil, einer prospektiven,europäischen, multizentrischen Prävalenzstudie. Ziel ist  es, die Indikationen, Nebenwirkungen und Spezifikationen von Erythrozyten‐, Thrombozyten‐ und Plasmatransfusionen bei Frühgeborenen mit einem Gestationsalter <32 Wochen zu beschreiben. Vorbereitet wurde zudem eine weitere Umfrage (Survey on blood COmponent specifications for Neonates in Europe (“SCONE‐Survey”)) in Kooperation mit der European Blood Alliance (EBA), die sich an Transfusionsmediziner in europäischen Blutspende‐Diensten richtet und Informationen zu Präparation (u.a. Leukozytenreduktion, Anti‐A/B‐Antikörper‐Titration, Bestrahlung) und Lagerung (u.a.Dauer, Temperatur) der Blutprodukte umfassen soll. Sie beinhaltet Fragen zu verschiedenen Aspekten der Vorbereitung von Blutbestandteilen und zu Richtlinien, die speziell für die Transfusion von Neugeborenen relevant sind, da es im Blut signifikante entwicklungsbiologische Unterschiede zwischen den Zellen bzw. dem Plasma von Erwachsenen und Neugeborenen gibt.

Leitung: Christof Dame
Mitarbeiter: Nora J. Reibel
Kooperationspartner: Neonatal Transfusion Network (NTN)
Drittmittelförderung: European Blood Alliance (EBA), European Society for Pediatric Research (ESPR), Sanquin Blood Supply Foundation, International Haemovigilance Network (IHN)

Während der Behandlung in der Neonatologie wird insbesondere auf den Intensivstationen eine Vielzahl an Messwerten erhoben und Maßnahmen (einschließlich Infusions‐ und Pharmakotherapie) dokumentiert. Die kontinuierliche elektronische Speicherung dieser digitalen Daten im klinikinternen Patienten‐Dokumentationssystem ermöglicht es, Therapieeffekte zu erfassen und Algorithmen zur Verbesserung von Behandlungskonzepten zu entwickeln. In einer Pilotstudie zeigen wir die Machbarkeit der Extraktion und Harmonisierung digitaler Daten und nutzen sie zur Klärung einer Assoziation von Vitalparametern und dem Finnegan‐Score für Entzugserscheinungen bei Neugeborenen mit neonatalem Abstinenzsyndrom. Die weiteren Schritte erfolgen nun als Teil des NeoRED‐Projekts (Neonatal effects of blood transfusion analysis in Routine Electronic Data) innerhalb des Neonatal Transfusion Network (NTN). Mit dem Ziel, Effekte von Bluttransfusionen bei Neugeborenen zu analysieren und somit besser antizipieren zu können, erfolgt zunächst eine internationale Pilotstudie in Kooperation mit der Abteilung für Neonatologie am Karolinska Universitätsklinikum (Stockholm, Schweden), in der wir in beiden Zentren Vitalparameterveränderungen während und nach Bluttransfusionen bestimmen und vergleichen werden.

Leitung: Christof Dame
Mitarbeiter: Till Rech
Kooperationspartner: Kerstin Rubarth, Prof. Felix Balzer (Institut für Medizinische Information, Charité), Neonatal Transfusion Network (NTN)
Drittmittelförderung: Berlin University Alliance (BUA)

Risiken und Folgen einer BPD sind ein erhöhtes Sterb¬lichkeitsrisiko, entwicklungsneurologische Defizite, Gedeihstörungen und an‐haltende pulmonale Probleme. Wenn sich eine BPD entwickelt hat, sind die therapeutischen Möglichkeiten begrenzt und eher symptomatisch als kurativ. Der Fokus liegt daher darauf, die Ent‐wicklung einer BPD frühzeitig günstig zu beeinflussen. Aktuell gibt es keinen Blut oder Lungenfunktionstest, der es frühzeitig nach Geburt erlaubt, diese Hochrisikopatienten zu identifizieren, um sie so zeitnah einer gezielten Therapie zuzuführen. Das Ziel der Studie ist es, in einer prospektiven Studie zu testen, ob die Biomarker CT‐proET‐1, Neuregulin‐1 und MR‐proANP und NTproBNP frühzeitig die Entwicklung einer BPD anzeigen können. Zum anderen wird durch die  Messung von neuen echokardiographischen Parame‐tern (TAPSE und RIMP) untersucht, ob sich frühzeitig eineRechtsherzbelastung identifizieren lässt und ob eine Korrelation zu den Biomarkern festzustellen ist. Das Projekt wurde mit einer Publikation beendet. (doi: 10.1371/journal.pone.0257571).

Projektleitung: Christoph Czernik
Mitarbeit: Payman Barikbin, Vinzenz Boos, Ann‐Katrin Minke (Doktorandin)
Kooperation: Dr. Roland Neumann, Universitäts‐Kinderspital beider Basel (UKBB), Basel, Schweiz

Jährlich versterben in Deutschland ca. 4000 Kinder und Jugendliche bis zum 18. Lebensjahr. Ungefähr 60% dieser Todesfälle ereignen sich im 1. Lebensjahr, davon zwei Drittel innerhalb der ersten 4 Lebenswochen. Somit stellen Neugeborene mit einem Anteil von fast 40% die größte Gruppe innerhalb aller Todesfälle im Kindes‐ und Jugendalter dar. Im Rahmen verschiedener Projekte werden aktuell folgende Themen untersucht: (1) Prävalenz, Diagnoseverteilung und klinischer Verlauf von Neugeborenen mit lebenslimitierenden und –bedrohlichen Erkrankungen, (2) Belastungen für das Team im Rahmen einer Palliativversorgung auf pädiatrischen und neonatologischen Intensivstationen, (3) Wertvorstellungen und Entscheidungsverantwortung im Kontext neonataler Palliativmedizin. (4) Stellvertreterentscheidungen bei extrem unreifen oder sehr kranken Neugeborenen – eine repräsentative Umfrage in Deutschland zu Wertvorstellungen und Entscheidungsverantwortung (neoEOD)

Projektleitung: Lars Garten
Mitarbeiter: Stefan Buchholtz
Kooperation: Laura‐Christin Fangmann (Klinik für Geburtsmedizin der Charité), Dr. Nina Siedentopf (Klinik für Geburtsmedizin der Charité), Dr. Katja Schneider (GFO Kliniken Bonn,Neonatologie), Dr. Stephanie Roll (Institut für Sozialmedizin, Epidemiologie und Gesundheitsökonomie der Charité); Tatjana Tissen‐Diabaté (Institut für Sozialmedizin, Epidemiologie und Gesundheitsökonomie der Charité).
Drittmittel DFG (Schn 1652/1‐1, Ga 3188/1‐1)

Der ß‐Blocker Propranolol ist ein seit Jahrzehnten in der Medizin zur Blutdrucksenkung eingesetztes Medikament, das auch bei Neugeborenen mit angeborenen Herzfehlern Anwendung findet. Bei Säuglingen kann Propranolol außerdem wachsende Blutschwämmchen (Hämangiome) zur Rückbildung bringen. Bei sehr unreifen Frühgeborene kommt es im zweiten und dritten Monat oft zu einer überschießenden Gefäßaussprossung am Augenhintergrund, die unbehandelt zur Erblindung führen kann. Die Behandlung dieser sog. Frühgeborenenretinopathie (ROP) mittels Laser oder Injektionen von Medikamenten direkt ins Auge ist schwierig und nebenwirkungsbehaftet. Einzelbeobachtungen, mehrere kleine Studien und erste Metaanalysen lassen die Vermutung zu, dass Propranolol den ROP‐Verlauf günstig beeinflusst. Zielsetzung der prospektiven randomisierten Doppelblind‐ROPROP‐Multicenterstudie mit Beteiligung von Einrichtungen in Deutschland, der Schweiz, der Türkei und initial Israel war die Überprüfung der Frage, ob mit einer oralen Gabe von Propranolol‐Hydrochlorid sich die Rate der Progression einer Frühgeborenen‐Retinopathie (ROP) bis hin zu einer Grad‐3‐Erkrankung verringern lässt. Wegen Nicht‐Erreichbarkeit des Rekrutierungsziels infolge der Corona‐Unterbrechung innerhalb des verfügbaren finanziellen und zeitlichen Rahmens wurde die Studie durch das Steering‐Komitee 2021 vor Rekrutierungsbeginn vorläufig beendet, konnte aber nach Übernahme der Sponsorrolle durch die Universität Zürich zunächst in der Schweiz 2022 anlaufen. Der weitere Fortgang hängt im wesentlichen von der Finanzierung ab.

Projektpartner:: Christoph Bührer (Berlin), Dirk Bassler, Christoph Rüegger, Claudia Knöpfli (Zürich), Ömer Erdeve (Ankara), Axel Franz (Tübingen)
Förderung: Bundesministerium für Bildung und Forschung [BMBF] (bis 2021), Schweizerischer Nationalfonds [SNF], Türkische Anstalt für wissenschaftliche und technologische Forschung [Türkiye Bilimsel ve Teknolojik Araştırma Kurumu, TÜBİTAK])

Pathologien des Kleinhirns, insbesondere bei ELBW Frühgeborenen, werden in der Sonographie oftmals unterschätzt, wie vergleichende Studien mittels Kernspintomographie zeigen. Die Risikofaktoren für Kleinhirnblutungen entsprechen denen von intraventrikulären Blutung des Großhirns. Die routinemäßige sonographische Untersuchung der hinteren Schädelgrube erfolgt bislang vor allem über die Mastoidfontanelle. Die wesentliche Einschränkung dieses Zugangsweges besteht durch das kleine Schallfenster mit folglich geringerer Bildauflösung sowie dem erschwerten bilateralen Vergleich. Gewebeveränderungen oder Blutungen des Kleinhirns sind dabei für die Entwicklung der Frühgeborenen bedeutsam, da sie mit neurologischen Defiziten und Verhaltensauffälligkeiten einhergehen. Unsere Studie dient der Validierung der transnuchalen Sonographie durch das Foramen occipitale magnum vergleichend zur Standard‐Ebene durch die Mastoid‐Fontanelle mit dem Ziel der Einführung eines routinemäßigen Ultraschalls bei VLBW‐Frühgeborenen mittels transnuchalem Fenster. Hierzu werden Vergleiche bei mindestens VLBW Frühgeborenen herangezogen. These ist die Überlegenheit der transnuchalen Sonographie zur Detektion von morphologischen Veränderungen und Kleinhirnblutungen.

Projektleitung: Thomas Schmitz
Mitarbeiter: Tobias Mühlbacher, Rebekka Schäfer, Christoph Bührer
Kooperation: Prof. Dr. Claudia Buß, Institut für Klinische Psychologie, Sonderforschungsbereich SFB‐1315.

Für die normale intrauterine Entwicklung ist eine adäquate Sauerstoffhomöostase essenziell. Die Anpassung an die plazentare Oxygenierung wird durch komplexe molekulare Mechanismen reguliert, die das Sauerstoffsensing und die Expression Sauerstoff-regulierter Gene steuern. Dieses System ist entwicklungsabhängig programmiert, um den Körper zum normalen Geburtszeitpunkt auf den raschen Anstieg des Sauerstoffpartialdrucks (pO2) mit Beginn der Lungenatmung vorzubereiten. Bei sehr unreifen Frühgeborenen kommt es jedoch durch die plötzliche, vorzeitige Hemmung der Expression Sauerstoff-abhängiger Gene wie Vascular Endothelial Growth Factor (VEGF) oder Erythropoietin (EPO) zu typischen Erkrankungen, die schwere entwicklungsneurologische Störungen mit lebenslanger Behinderung verursachen können. Für die Untersuchung der Pathophysiologie einer gestörten Sauerstoff­homöostase stellt EPO ein faszinierendes Modellsystem dar. Die EPO-Gentranskription wird über ein Sauerstoffsensingsystem moduliert, zu dem die Prolyl­hydroxylasen (PHDs) und der Hypoxie Induzierbare Faktor (HIF) gehören. Dabei unterliegt die HIF-abhängige EPO-Expression signifikanten Veränderungen in Bezug auf die Sauerstoffverfügbarkeit (höhere Produktionskapazität in Nieren) und Perfusion (Leber-Nieren-Switch). Das EPO-Modell benutzen wir, um die intrauterine und perinatale Adaptation des Sauerstoffsensingsystems unter Hypoxie und Hyperoxie als Ursache der Erkrankungen sehr unreifer Frühgeborener zu beleuchten.

Mitarbeiter: Dr. Charlotte Jacobi

Kooperationspartner: Prof. Dr. R. Wenger (Institut für Physiologie, UZH Zürich), Dr. Karin Kirschner (Institut für Vegetative Physiologie, Charité)

Drittmittelförderung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (SC132/3-1)

Während der menschlichen Entwicklung hängen Reifung und Synchronization der fetalen zirkadianen Uhr wahrscheinlich zumeist von mütterlichen Signalen ab, die über die Plazenta übertragen werden. Studien deuten darauf hin, dass das sich molekulare Netzwerk des Neugeborenen nach der Geburt nach und nach an Umweltreize anpasst und sich ultradiane Muster im Laufe der Reifung des Kindes zu zirkadianen Rhythmen hin entwickeln. Allerdings ist unbekannt, ob das Kind zur Geburt bereits endogene Rhythmen aufweist. Da den Frühgeborenen die mütterlichen Zeitgeber vorzeitig entzogen werden und sie auf der Neugeborenen‐Intensivstation oft nicht‐rhythmischen Umweltbedingungen ausgesetzt sind, ist es klinisch relevant, das erstmalige Auftreten endogener Rhythmen von Neugeborenen zu untersuchen. In dieser explorativen Studie analysieren wir die molekulare Uhr von Früh‐ und Reifgeborenen, indem wir Oszillationen eines zirkadian regulierten Luciferasereporters in primären Endothelzellen der Nabelschnur (HUVEC) von reif‐ oder frühgeborenen Neugeborenen detektieren. Die Funktionstüchtigkeit der Uhr in den HUVEC wird durch diese Biolumineszenz‐Aufnahmen und durch die quantitative PCR typischer Uhr‐Gene (PER1/2/3, CRY1/2, NR1D1/2, DBP, BMAL1, CLOCK) in 24‐36h Zeitserien analysiert.

Leitung: Christof Dame, Lina Sciesielski
Mitarbeiter: Meilan Zuo
Kooperationspartner: Prof. Achim Kramer (Institut für Immunologie m.S. Chronobiologie, Charité)
Drittmittelförderung: Sonnenfeld‐Stiftung Berlin

Durch intensivmedizinische Betreuung hat sich die Überlebensrate von extrem und sehr kleinen Frühgeborenen verbessert, während die Inzidenz von Entwicklungsdefiziten und das Risiko für chronische Erkrankungen nahezu unverändert ist. Frühgeborene Kinder sind bereits bei der Geburt einem höheren oxidativen Stress ausgesetzt. Klinische Langzeitbeobachtungen an Frühgeborenen weisen zunehmend darauf hin, dass chronisch erhöhte oxidative Stresswerte Risikofaktoren für chronische Erkrankungen im Erwachsenenalter sein könnten, wie für das metabolische Syndrom und Diabetes, Verhaltensauffälligkeiten und Lernverzögerungen, sowie Atemwegserkrankungen und kardiovaskulären Erkrankungen. Oxidativer Stress in Korrelation mit einem unreifen pulmonalen, zerebralen und kardialen Entwicklungsstadium verstärken diese komplexen und multifaktoriellen krankheits‐assoziierten Mechanismen. Mittels human‐adaptierter tierexperimenteller Studien, untersucht unsere Arbeitsgruppe die kausalen Pathologien der Sauerstofftoxizität auf das sich entwickelnde Gehirn, die unreife Lunge und das Herz. Zusätzlich besteht ein zunehmender Bedarf an der Entwicklung neuer präventiver Therapiestrategien, um den Folgeschäden der Hyperoxie entgegenwirken und resultierend daraus, die Kurz‐ und Langzeitdefizite der zu frühen Geburt für die Kinder vermindern zu können. Ziel dieses Projektes, ist die Identifizierung der kausalen pathologischen Mechanismen und Zusammenhänge im Organismus mittels human‐adaptierter tierexperimenteller Studien und die Analyse präventiver anti‐oxidativer Therapiestrategien.

Projektleitung: Stefanie Endesfelder
Mitarbeit: Nora Künzel, Robert Puls, Julia Heise, Charlotte Gustorff, Vivien Giszas, Moritz Borger, Thomas Schmitz, Till Scheuer, Christoph Bührer

Die Beeinträchtigung der postnatalen Gehirnentwicklung von Frühgeborenen führt oft zu neurologischen Defiziten. Fehlentwicklungen des Kleinhirns können zu psychomotorischen Beeinträchtigungen vieler extrem zu früh geborener Kinder beitragen, wobei die Ursachen unzureichend erforscht sind. Sauerstofftoxizität im Sinne einer Hyperoxie scheint einen zentralen Schädigungsmechanismus darzustellen. Essentiell ist neben der Klärung des Pathomechanismus auch die Suche nach potentiellen neuroprotektiven Substanzen, die der Sauerstoff-induzierten Schädigung entgegenwirkt. Dexmedetomidin (DEX) ist ein hochselektiver Agonist von α2-Rezeptoren mit sedierenden, anxiolytischen und analgetischen Eigenschaften. Neuroprotektive Effekte von Dexmedetomidin wurden in verschiedenen Schädigungsmodellen beschrieben. Erste Studien unserer Arbeitsgruppe zeigten bereits protektive Effekte von Dexmedetomidin im sich entwickelnden Großhirn neugeborener Ratten. Diese experimentellen Studien sollen fortgeführt und mit weiteren Hypothesen für das sich entwickelnde Kleinhirn fortgeführt werden.

Projektleitung: Stefanie Endesfelder
Mitarbeiter: Nora Künzel, Robert Puls

Die Bronchopulmonale Dysplasie (BPD) ist eine der häufigsten Lungenerkrankung frühgeborener Kinder. Frühgeborene Kinder sind nach der Geburt viel zu früh der normalen Atmosphärenluft ausgesetzt und kommen daher mit einem für ihr Reifealter unphysiologisch hohen Sauerstoffpartialdruck in Kontakt. Eine unterstützende Sauerstoffsubstitution durch maschinelle Beatmungsstrategien ist häufig medizinisch inzidiert. Der Hyperoxie‐Insult stellt zusätzlich durch die Induktion des oxidativen Stresses und der damit verbundenen Initiation der inflammatorischen Zytokin‐Kaskade, Zelltod und mit der beeinträchtigten, verzögerten Alveolarisierung und des unreifen anti‐oxidativen Enzymsystems Frühgeborener, einen additiven pathogenen Aspekt der BPD‐Genese dar. Die so pathogenen Auslöser in Kombination mit dem unreifen Organismus, könnten durch Koffein in dieser frühen Phase vermindert werden, mit den bereits beschriebenen anti‐oxidativen und antiinflammatorischen Eigenschaften und somit einen entscheidenden Beitrag zum Verständnis leisten. Für ein besseres Verständnis der Pathogenese der BPD soll unter Verwendung eines mit der humanen pulmonalen Entwicklung korrelierendem Tiermodell Untersuchungen mit Koffein durchgeführt werden. Ziel dieses Projektes ist, zu untersuchen, ob die Applikation von Koffein unter postnataler, chronischer Hyperoxie in der neonatalen Ratte, als Modell der BPD von Frühgeborenen, die durch oxidativen Stress ausgelösten zellulären und strukturellen Veränderungen verhindert oder verringert.

Projektleitung: Stefanie Endesfelder
Mitarbeiter: Nora Künzel

In den letzten Jahren konnte jedoch aufgrund der medizinischen Fortschritte zur perinatalen Versorgung bei Risikoschwangeren sowie in der neonatalen Intensivmedizin durch die Einführung neuer Therapieoptionen die Überlebensrate der frühgeborenen Kinder deutlich verbessert werden. Mit sinkendem Geburtsgewicht und damit mit dem Grad der Unreife des Frühgeborenen nimmt die zerebrale Schädigung während der neuronalen Entwicklung zu und resultiert oftmals in lebenslangen Folgen, wie motorischen und insbesondere kognitiven Defiziten. Ursächlich für diese Defizite sind pathogene Insulte, wie hohe Sauerstoffkonzentrationen, welche während der neuronalen Proliferation die normale Entwicklung des Gehirns beeinträchtigen können. Koffein, ein Methylxanthin, wird seit über 30 Jahren als zentral wirksames Atemstimulans zur Behandlung und Prävention von Atemstillständen/Apnoen bei Frühgeborenen eingesetzt. Vor allem profitieren von der Koffein‐Therapie Frühgeborene, die eine Atemunterstützung erhielten, mit einem verkürzten Bedarf an Beatmungsmaßnahmen und einer besseren neurologischen Entwicklung. In diesem Projekt wird der Einfluss von akuter Hyperoxie auf die neuronale Entwicklung des sich entwickelnden Gehirns untersucht und wie Koffein auf das sich entwickelnde Gehirn als auch des Kleinhirns der Ratte innerhalb der ersten Lebenstage mit den diskutierten protektiven Eigenschaften Einfluss nehmen kann.

Projektleitung: Stefanie Endesfelder
Mitarbeiter: Nora Künzel, Julia Heise, Vivien Giszas

25‐30% aller Neurone im Kortex sind GABAerge Interneurone, sie spielen eine sehr wichtige Rolle in der funktionellen Steuerung der Aktivität von pyramidalen Motoneuronen. Eine Dysfunktion der GABAergen Interneurone kann eine Ursache bei verschiedenen psychiatrischen Erkrankungen, einschließlich ADHS und Autismus sein. Die Entwicklung der inhibitorischen GABAergen Interneurone befindet sich im letzten Drittel der Schwangerschaft auf ihrem Höhepunkt und ist auch nach der Geburt noch nicht abgeschlossen. Einen essentiellen Anteil an der Migration und Reifung der Interneurone hat das Chemokin CXCL12 (auch SDF1). Neure Studien zeigen eine beeinträchtigte Entwicklung von GABAergen Interneuronen nach Frühgeburt. Vorversuche aus unserem Labor deuten auf eine verminderte Sekretion von CXCL12 durch Astrozyten und Mikroglia als mögliche Ursache. Für eine genauere Spezifizierung einer gestörten Interaktion zwischen diesen beiden Gliazelltypen und der Entwicklung der GABAergen Interneurone wird im Mausmodell CXCL12 in Astrozyten bzw. Mikroglia ausgeschaltet. Anschließend wird die Migration, die Reifung, die Anzahl und die Funktion der GABAergen Interneurone im Kortex analysiert.

Projektleitung: Till Scheuer
Mitarbeiter: Thomas Schmitz, Stefanie Endesfelder, Andreas Pietrucha, Christoph Bührer, Evelyn Strauss, Nora Künzel

Mikroglia sind Zellen des Immunsystems im zentralen Nervensystem. Sie haben einen entscheidenden Anteil an der Ausbildung von Hirnschädigungen nach einem ischämischen Vorfall im Gehirn. Primäre Mikroglia proliferieren nur nach Aktivierung und ihre Zellzahl ist somit relativ begrenzt. Die immortalisierte Maus‐Mikroglia‐Zelllinie BV2 kann in vielen experimentellen Ansätzen ein adäquater Ersatz für primäre Mikroglia sein. Um den Anteil von Mikroglia an der Ausbildung von ischämischen Hirnschädigungen besser charakterisieren zu können, analysieren wir den Einfluss von Oxygen‐glucose‐deprivation (OGD) auf BV2‐Mikroglia. Weiterführend soll ein möglicher HIF‐abhängiger Reparatur‐ und/oder Schädigungsmechanismus untersucht werden. Mittels siRNA wird ein Knockdown durchgeführt, sodass die Genexpression von Hif1α, Hif2α bzw. Hif1α und Hif2α auf der RNA‐Ebene vorübergehend unterbunden wird.

Projektleitung: Till Scheuer
Mitarbeiter: Leonie Mußotter, Thomas Schmitz

Jedes Jahr werden in Deutschland etwa 8000 Kinder extrem früh geboren und haben ein kritisch geringes Geburtsgewicht von unter 1500g. Häufiger leiden diese Kinder als Folgen der Frühgeburt unter Defiziten in der kognitiven und motorischen Entwicklung. Zu den drastischen Umweltveränderungen aufgrund von zu früher Geburt gehört ein drastischer Anstieg der O2‐Spannung im arteriellen Blut und Gewebe der Patienten, wodurch auch Entwicklungsprogramme von unreifen Zellen des ZNS gestört werden können. Im Laufe der fetalen und neonatalen Hirnentwicklung sind Steuerungen von Proliferation, Reifung, Migration, Synapsen‐und Netzwerk‐Etablierung durch Transmitter, Zytokine und Chemokine von Gliazellen eine wesentliche Rolle. Da zahlreiche dieser Faktoren von der Aktivität von O2‐abhängigem HIF reguliert werden, testen wir bei Astrozyten und Mikroglia in Zellkultur mit differenzierten O2‐Spannungen (5 % vs. 21 % vs. 80% O2) den Einfluss auf die Expression der regulatorischen Faktoren. Auf diese Weise werden wird die Rolle von veränderten Expressionsprogrammen von Gliazellen auf die Hirnentwicklung durch veränderte O2‐Spannung besser zu beurteilen sein.

Projektleitung: Thomas Schmitz
Mitarbeiter: Andreas Pietrucha, Till Scheuer, Thomas Schmitz

Frühgeburtlichkeit ist bis heute eines der größten Probleme der Pädiatrie. Die Langzeitfolgen nach Frühgeburtlichkeit können alle Entwicklungsbereiche betreffen, wobei das Risiko für Folgeschäden mit der Unreife des Frühgeborenen steigt. Vor allem neurologische Folgeschäden und kognitive Defizite beeinträchtigen das Leben der betroffenen Kinder nachhaltig. Als ursächlich wird eine Schädigung des Groß- und Kleinhirns gesehen. Das Kleinhirn zeigt im letzten Trimenon der Schwangerschaft ein exponentielles Wachstum und ist möglichen schädigenden Einflüssen in dieser vulnerablen Phase besonders ausgesetzt. Oligodendroglia nehmen eine zentrale Rolle in der physiologischen Entwicklung des Gehirns ein. Wir konnten zeigen, dass im Kleinhirn neben einer direkten Schädigung der Oligodendroglia auch die Interaktion mit anderen Zelltypen im neonatalen Kleinhirn nach Hyperoxie verändert ist. Die Entwicklung der oligodendrogliären Vorläuferzellen wird durch die Purkinje-Zellen reguliert. Ziel unseres aktuellen Projektes ist die Erforschung der Interaktion von Purkinje-Zellen auf die oligodendrogliäre Entwicklung, des Einflusses von Hyperoxie auf die Purkinje-Zellen sowie der Auswirkungen von GABA/GABA-Antagonisten auf die Entwicklung von Oligodendroglia und des Myelins im Kleinhirn.

Projektleitung: Thomas Schmitz
Mitarbeiter: Vivien Friedrich (geb. Brockmöller), Till Scheuer, Stefanie Endesfelder, Christoph Bührer, Ruth Herrmann
Drittmittelförderung: BIH (Junior Clinical Scientist Fellowship für Vivien Friedrich seit 1/2018), Lydia Rabinowitsch-Förderung (ab 12/2018)

Bislang existiert keine etablierte pharmakologische Therapie zur Prävention von Entwicklungsstörungen bei Frühgeborenen. In einigen experimentellen Studien wurde eine neuroprotektive Wirkung Erythropoetin (EPO) auf das unreife Gehirn beschrieben. In diesem Projekt wird mit Hilfe eines Mausmodells erstmals die Auswirkung von erhöhter O2 Konzentration im unreifen Gehirn auf die Entwicklung von Motoneuronen im Kortex untersucht. Speziell wird dabei dendritisches Wachstum kortikaler Pyramidenzellen analysiert und eine protektive durch Behandlung mit rekombinantem EPO (rEPO) getestet. Bisherige Ergebnisse zeigen im motorischen Kortex eine deutliche Reduktion der dendritischen Verzweigung der Basaldendriten der Pyramidenzellen in den oberflächlichen wie auch in den tieferen Kortexschichten. Eine ähnliche Verzweigungsreduktion ist auch in den Basaldendriten der Pyramidenzellen des sensorischen Kortex zu sehen. Die mit rEPO behandelten Tiere zeigten im motorischen und sensorischen Kortex selektiv eine Normalisierung der dendritischen Verzweigung der Basaldendriten. Die postnatale Schädigung in dem Tiermodell führt demnach zu einer signifikanten Hemmung des dendritischen Wachstums der Pyramidenzellen im sensomotorischen Kortex. Unsere bisherigen präklinischen Ergebnisse zur Behandlung mit rEPO bestärken zudem den potentiellen Stellenwert von rEPO zur Neuroprotektion von Frühgeborenen.

Projektleitung: Yuliya Sharkovska

Mitarbeiter: Thomas Schmitz, Güven Kutlu, Till Scheuer, Stefanie Endesfelder, Christoph Bührer

Kooperationen: Prof. Victor Tarabykin, Institut für Zell- und Neurobiologie, CCM, Charité, Prof. Imre Vida, Institut für Integrative Neuroanatomie, CCM, Charité

Drittmittelförderung: BIH (Clinical Scientist Fellowship für Yuliya Sharkovska seit 1/2017), Förderverein für frühgeborene Kinder an der Charité e.V.